급성골수성백혈병(AML)은 골수의 조혈모세포로부터 혈액세포가 생성되는 초기 단계에서 발생하는 혈액암으로, 다양한 종류의 성인 백혈병 중 가장 흔한 형태이며 전체 백혈병 환자의 56%가량을 차지한다.

급성골수성백혈병의 원인은 명확히 밝혀지지 않았으나, 대부분의 경우 외부 원인없이 세포 내에서 무작위로 발생하며 노화로 인해 더 자주 발생하는 것으로 알려져 있다.

급성골수성백혈병의 초기 증상으로는 빈혈로 인한 피로감, 쇠약감, 안면 창백, 혈소판 감소로 인한 멍, 코피, 잇몸 출혈, 발열, 식욕부진, 체중감소 등이 있다. 백혈병 세포가 말초 혈액을 통해 번지게 될 경우 잇몸비대증, 간종대, 비장종대, 림프절 종대 등이 나타날 수 있으며, 월경이상 및 뇌출혈이 발생할 수 있다.

질환명에서 알 수 있듯 급성골수성백혈병은 질환 진행 속도가 매우 빨라 진단 후 치료받지 않으면 1년 이내에 90%가 사망할 정도로 매우 치명적인 질환이다. 게다가 50% 이상의 환자가 재발을 경험할 정도로 재발률이 높다.

급성 골수성 백혈병은 급성 림프모구성 백혈병과 달리 표면 항원이 매우 이질적이고, 백혈병 모세포 및 골수성 백혈병 줄기 세포가 CD33을 발현한다는 특징이 있다. 전체 급성 골수성 백혈병 환자의 최대 90%에서 CD33 항원이 발현되며, CD33은 정상 조혈모세포에는 존재하지 않는다는 특징이 있다.

급성 골수성 백혈병의 치료는 크게 △관해유도요법 △공고요법 및 조혈모세포이식을 포함한 △관해 후 치료요법으로 나뉜다, 그 중 완전관해에 도달하기 위해 혈액과 골수내 존재하는 백혈병 세포를 없애는 것을 목적으로 하는 치료법이 관해유도요법이다. 수십년동안 관해유도요법으로 7+3 항암화학요법(시타라빈+안트라사이클린)이 사용되고 있다.

급성골수성백혈병은 하나의 질병이라기보다는 여러 아형으로 구성된 질환군이라 할 수 있을 정도로 백혈병세포 자체의 염색체 또는 분자 유전적 변이와 같은 요인들로 인해 임상 양상이 매우 다양하다.

이렇다 보니 빠르게 진행되는 치명적인 질환임에도 불구하고 치료제 발전이 더뎌 불과 얼마 전까지도 1970년대 개발된 항암화학요법이 중심일 정도였다. 하지만 급성골수성백혈병의 평균 진단 연령은 60대 후반으로 대다수 고령인 데다 동반 질환을 보유하고 있어 항암 독성에 대한 부작용이 높고 장기간의 치료를 견디기 어려운 상황이었다.

더구나 고형암에 비해 소외받는 대표적인 혈액암으로써 연간 신규 환자가 1500명가량 발생하는 희귀질환이다 보니 의학적 미충족 수요)가 높은 질환임에도 환자들은 치료의 사각지대에 놓일 수밖에 없었다.

이 같은 상황에서 최근 특정 유전자를 표적하는 치료제나, 유지요법 치료제 등 새로운 치료 옵션들이 등장해 급성골수성백혈병 치료 환경을 크게 개선하고 있으며, 보다 많은 환자들의 치료 접근성 향상을 위해 급여 등재 절차를 진행 중이다.

△FLT3 변이 양성 재발∙불응성 급성골수성백혈병 치료제 한국아스텔라스제약 ‘조스파타’
한국아스텔라스제약의 조스파타(성분명 길테리티닙)는 다중표적항암제인 1세대 FLT3 억제제의 한계를 극복한 2세대 치료제로 FLT3-ITD 변이, FLT3-TKD 변이를 모두 표적으로 하며, 동시에 AXL 유전자의 활성화를 억제하는 역할을 한다. FLT3 변이 양성 재발/불응성 급성골수성백혈병 환자를 위한 국내 최초이자 유일하게 허가받은 표적치료제다.

FLT3 변이는 급성골수성백혈병에서 나타나는 가장 흔한 유전자 돌연변이로 특히 FLT3-ITD 변이는 예후가 좋지 않은 바이오마커로 인식돼 미국종합암네트워크와 유럽백혈병네트워크가 발표한 지침에서도 FLT3-ITD 변이가 있는 경우를 높은 위험군으로 분류하고 있다.

FLT3 변이 양성 환자는 음성 환자 대비 높은 재발 위험, 짧은 전체생존기간 및 무질병생존기간 등에서 나쁜 예후를 보여 치료의 난항을 겪어왔다.

이러한 상황 속에서 조스파타는 항암화학요법 대비 우수한 효과와 안전성을 입증하면서 FDA 허가 1년 만에 미국 종합암네트워크에서 Category1로 권고되는 FLT3 변이 양성인 재발/불응성 급성골수성백혈병 표적 치료제로 자리 잡았다.

특히 1일 1회 경구 복용이 가능한 최초의 단독요법 치료제로 더이상 환자들이 입원하지 않고도 삶의 질을 유지하면서 치료받을 수 있도록 했다.

국내 허가 근거가 된 대규모 3상 ADMIRAL 임상 연구 결과에 따르면 조스파타군의 전체생존기간 중앙값은 9.3개월로 대조군 5.6개월에 비해 유의한 개선을 보였으며, 완전관해 또는 부분적 혈액학적 회복을 동반한 완전관해 도달률 또한 대조군 대비 두 배가량 높았다.

이는 재발/불응성 급성골수성백혈병 치료에서 유일한 완치 옵션으로 여겨졌던 조혈모세포이식으로 연결되는 환자 비율을 기존 구제화학요법 대비 두배 정도 높인 것으로 더 많은 환자들이 완치 가능성을 얻을 수 있게 되었다.

이 같은 임상적 이점은 장기 추적 관찰 결과에서도 일관되게 확인됐으며, 조스파타군 247명 중 26명이 재발 없이 2년 이상 생존했고 이 중 18명은 조혈모세포이식을 진행했다.

더불어 조혈모세포이식의 영향을 배제한 분석에서도 구제화학요법 대비 유의미한 OS 연장을 확인했다. 조혈모세포이식 시점에서 중도절단한 생존분석에서 조스파타군의 OS 중앙값은 8.3개월, 대조군은 5.3개월로 나타나 조스파타군에서 유의하게 OS가 연장되며 사망 위험을 42%까지 낮춘 것으로 확인됐다.

조스파타는 현재 동종조혈모세포이식이 가능한 환자에 한해 최대 4주기까지 급여가 인정되고 있으며, 환자 접근성을 높이기 위해 급여 확대를 신청하여 지난 5월 암질환심의위원회에서 급여 기준이 설정됐으며 후속 절차가 진행 중이다.

△AML 고령 환자에서 치료 환경 개선 기대 한국애브비 ‘벤클렉스타’
한국애브비의 벤클렉스타(성분명 베네토클락스)는 벤클렉스타는 국내 최초이자 유일한 경구용 B세포 림프종- 억제제로 세포자멸사를 저해하는 BCL-2 단백질에 선택적으로 결합, 과도한 발현을 억제해 비정상적인 암세포 증식과 악화를 막는 새로운 기전의 치료제이다.

만 75세 이상 또는 동반질환이 있어 집중 유도 화학요법에 적합하지 않은 새로 진단된 급성골수성백혈병 환자 치료에 2021년 허가받으며, 지난 2월 만 75세 이상 또는 집중 유도화학요법에 적합하지 않은 동반질환이 있는 새로 진단된 급성골수성백혈병 성인 환자에서 1차 치료로 벤클렉스타와 데시타빈 또는 아자시티딘과의 병용요법으로 급여가 확대됐다.

벤클렉스타는 급성 골수성 백혈병으로 새로 진단 받고 집중 화학요법에 적합하지 않은 환자에서 전체생존기간 중간값 14.7개월로 위약-아자시티딘 병용요법군 대비 약 5개월 연장, 사망 위험 34% 감소한 효과를 나타냈다.

특히 새로 진단 받은 한국인 고령 환자를 대상으로 벤클렉스타+데시타빈 병용요법과 데시타빈 단독요법을 비교한 리얼월드데이터에서 벤클렉스타+데시타빈 병용군의 전체생존기간 중간값은 13.4개월로, 데시타빈 단독군의 8.3개월 대비 길게 나타났으며 무사건생존기간 또한 벤클렉스타+데시타빈 병용군이 8.6개월로, 데시타빈 단독군 5.8개월보다 연장됐다.

△CD33 양성 급성 골수성 백혈병 미충족 수요에 대한 치료옵션 한국화이자제약 ‘마일로탁’
한국화이자제약의 마일로탁(성분명 겜투주맙오조가마이신)은 CD33 표적 단클론항체와 세포독성약물인 칼리키아마이신으로 구성된 항체-약물 접합체로 급성 골수성 백혈병 환자의 최대 90%에서 발현되는 이상적인 치료 표적인 CD33 항원을 발현하는 세포에 작용해 암세포의 성장을 차단하고 세포사멸을 유도한다.

마일로탁은 새로이 진단된 급성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 진행한 ALFA-0701 임상 및 후속연구를 통해 1차 평가지표인 무사건생존기간과 2차 평가지표인 무재발생존기간 에서 표준항암요법인 7+3 항암화학요법과 비교해 유의미한 결과를 보였다.

무사건생존기간은 재발, 사망, 관해 유도 실패 모두를 포함한 사건가 발생하지 않은 기간을 의미하는 주요 지표였음.5 또한, 마일로탁은 재발 위험 감소 및 전체 생존기간 연장과 관련이 있는 미세잔존질환 음성 지표에서도 7+3 항암화학요법 대비 더 높은 관해를 확인했다.

ALFA-0701 임상에서 무사건생존기간 중앙값은 마일로탁과 7+3 항암화학요법(시타라빈+다우노루비신) 병용투여군에서 17.3개월로, 7+3 항암화학요법(시타라빈+다우노루비신) 투여군의 9.5개월보다 유의하게 연장됐다.

마일로탁은 국내 새로이 진단된 CD33 양성 급성 골수성 백혈병 성인 환자 치료에 최초이자 유일한 표적 치료 옵션이며 미국 종합암네트워크 가이드라인, 유럽종양학회 가이드라인에서 1차 관해유도요법 및 관해공고요법으로 권고됐다.

마일로탁은 국내 허가 약 2년 11개월 만에 작년 10월 암질환심의위원회 급여 기준 설정에 성공해 급여 첫 관문을 통과했다.

서울아산병원 혈액내과 이제환 교수는 “마일로탁은 해외 가이드라인에서도 1차 관해유도요법 및 관해공고요법으로 권고되고 있는 만큼 국내 급성 골수성 백혈병 치료에 권장할 수 있다”며, “무사건생존기간은AML 치료에서 지향하는 결과인 지속적인 완전관해를 반영하는 중요한 지표이며, 급성 골수성 백혈병 환자들의 치료 성공률을 높일 수 있는 치료 환경이 조성될 필요가 있다”고 말했다.

△환자들의 복용 편의성을 높인 경구용 한국BMS제약 ‘오뉴렉’
한국BMS제약 오뉴렉(성분명 아자시티딘)은 오뉴렉은 급성골수성백혈병의 유지 치료제로 허가받았으며, 환자들의 복용 편의성을 높인 경구용 약제이다. 해당 적응증에 대해 작년 8월부터 급여에 등재됐다.

오뉴렉은 DNA 및 RNA 메틸화를 동시에 저해해 암 조절/억제 유전자의 발현을 활성화하는 기전을 갖고 있다. 이를 통해 암세포의 사멸을 유도하고, 동시에 암 단백질의 발현을 억제하며 항암효과를 보이는 약제이다.

오뉴렉은 QUAZAR AML – 001 임상시험에서 급성골수성백혈병 환자의 전체생존기간 중간값을 24.7개월까지 도달시킨 것으로 나타났다.

위약군보다 전체생존기간 중간값을 10개월 연장시킨 결과로 임상적으로 전체생존기간을 유의하게 개선시킨 급성골수성백혈병 유지요법이다.

시험 시작 후 1년 시점에 생존한 환자의 비율은 오뉴렉군의 경우 73%, 위약군의 경우 56%였으며 2년 시점에 생존 환자의 비율은 오뉴렉군이 51%, 위약군이 37%였다.

△한독 ‘빅시오스’
한독이 아일랜드 재즈파마슈티컬로부터 국내 판권을 획득한 빅시오스(성분명 다우노루비신+시타라빈)는 성인에서 새로 진단받은 치료 관련 급성골수성백혈병 또는 골수이형성증 관련 변화를 동반하는 급성골수성백혈병 환자 치료에 사용하도록 지난 2022년 11월 국내 허가받았다.

빅시오스는 국내 허가 약 1년만인 지난 11월 암질환심의위원회 급여 기준 설정에 성공했다.

출처 : 의학신문